哪些情况需要及时就医？

• 当患者接受常规的临床诊治仍无法解释发热的原因，并且同时出现外周血细胞减少时，其发生噬血细胞综合征（HLH）的可能性便增加。
• 目前国际主流学术观点认为，当患者出现持续发热、肝脾大和血细胞减少三联征时应当怀疑 HLH 可能；或者发热、全血细胞减少合并不明原因的肝衰竭应考虑 HLH。
• 铁蛋白升高也具有强烈的提示意义。

当患者出现上述临床表现时，通常提示应尽快完善 HLH 相关检查。

就诊科室

• 血液科
• 风湿免疫科
• 肝病科
• 肿瘤科

医生如何诊断 HLH？

符合以下两条标准中任何一条时可以诊断 HLH：

• 分子诊断符合 HLH：在目前已知的 HLH 相关致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3B1、MAGT1、CD27 等发现病理性突变。
• 符合以下 8 条指标中的 5 条：
  • 发热：体温大于 38.5℃，持续大于 7 天。
  • 脾大。
  • 血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白小于 90 g/L，血小板小于 100×10⁹/L，中性粒细胞小于 1.0×10⁹/L 且非骨髓造血功能降低所致。
  • 高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯（TG）大于 3 mmol/L 或高于同年龄的 3 个标准差，血浆纤维蛋白原（Fbg）小于 1.5 g/L 或低于同年龄的 3 个标准差。
  • 在骨髓、脾、肝或淋巴结中找到噬血细胞。
  • NK细胞活性降低或缺如。
  • 血清铁蛋白升高；铁蛋白 ≥500 ug/L。
  • sCD25 升高。

医生可能询问患者哪些问题？

• 有无发热等症状？程度如何？持续多长时间？
• 发热有无诱因？有无加重或缓解因素？
• 有无家族性病史？
• 既往有过什么疾病？
• 服用过哪些药物？
• 有无肝功能异常？
• 皮肤黏膜有无出血点？有无牙龈出血及鼻衄？

患者可能询问医生哪些问题？

• 什么原因导致噬血细胞综合征？
• 需要做哪些检查可以诊断？
• 目前有哪些治疗方法？哪种更适合？
• 是否需要调整某些生活习惯？
• 有遗传或者传染的可能吗？

• 注意休息，加强营养，避免劳累。
• 注意膳食平衡，忌生冷辛辣食物，多吃新鲜的蔬菜和水果。
• 预防感染，远离人群密集环境。
• 积极控制原发病。

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocysis，HLH），是一种由遗传或获得性免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征。这种免疫调节异常是由淋巴细胞、单核-吞噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应。

• 国外研究资料显示，原发性 HLH 在儿童的年患病率为（1～10）/100 万，5 万个活产婴儿中有 1 人发病，性别比约为 1：1。随着分子诊断技术的进步，证实原发性 HLH 也可延迟至青少年期或成人发病。继发性 HLH 由于致病原多种多样，因此发病率更高，可占所有 HLH 的 70%～80%。遗传异质性、种族背景、HLH 相关触发因素的发生都可能影响不同地区儿童和成人的 HLH 发生率。
• HLH 根据触发因素不同，分为“原发性/遗传性”和“继发性/获得性”两大类。原发性 HLH 具有明确的家族遗传和（或）基因缺陷，通常幼年发病，70%～80% 的患者在 1 岁以内发病，90% 在 2 岁以内发病。继发性 HLH 由于多种原因造成的抗原刺激导致过度的免疫活化。
• 临床以持续发热、肝脾大、全血细胞减少，以及骨髓、肝、脾、淋巴组织发现噬血现象为主要特征。
• 治疗策略分为两个主要方面：短期策略以控制过度炎症状态为主，长期策略以纠正潜在的免疫缺陷为主。
• 原发性 HLH 的本质是细胞毒功能缺陷；继发性 HLH 由于多种原因造成的抗原刺激导致的过度免疫活化，主要诱因包括自身免疫病、持续性感染、恶性肿瘤。

噬血细胞综合征（HLH）的治疗目标是抑制高细胞因子血症和消除被活化的、受感染的细胞。对于遗传性 HLH，造血干细胞移植（HSCT）是纠正免疫缺陷的必要手段。治疗手段包括免疫抑制、免疫调节和细胞抑制药物，T 细胞抗体，以及抗细胞因子制剂。

治疗原则

短期策略以控制过度炎症状态为主，长期策略以纠正潜在的免疫缺陷为主。

• 控制过度炎症状态通过以下几个方面实现：
  • 控制和消除致病诱因；
  • 阻止 T 细胞增殖和活化；
  • 通过阻断过度的细胞因子生成及其功能来阻止和控制炎症进程。
• 纠正潜在的免疫缺陷，包括进行异基因造血干细胞移植来纠正缺陷基因（原发性 HLH），以及积极控制原发病（继发性 HLH）。

诱导治疗

目前标准的 HLH 治疗方案，即 HLH-1994 方案或 HLH-2004 方案，采用依托泊苷（VP-16）、地塞米松联合或不联合环孢素治疗活动期 HLH，将疾病的缓解率从过去的不足 10% 提高到 70%。随之进行的异基因造血干细胞移植更使得将近 50% 的患者受益。

挽救治疗

尽管 HLH-1994 方案明显改善了患者的转归，但是仍有 30% 的患者对传统治疗方案无治疗效果，需要开展更多关于 HLH 的新治疗手段的研究以降低 HLH 的病死率。

随着 HLH 发病机制的研究进展，治疗策略也从全免疫抑制向生物制剂靶向治疗转变。

• 阿伦单抗能够迅速有效消除表达 CD52 的细胞，在难治性 HLH 中体现了很好的应答率，适用于存在基因缺陷或免疫缺陷的患者。
• INF-γ 在 HLH 的发病机制中扮演了重要的角色，因此被认为在治疗难治性 HLH 领域有很好的应用前景。INF-γ 的Ⅱ期临床试验结果显示，无论是原发性还是继发性 HLH，在使用 INF-γ中和剂后均能得到较好的应答。
• 最近的一项研究结果显示，卢索替尼可能成为原发性 HLH 新的治疗方式，这个观点已经在两种不同类型的 HLH 基因缺陷小鼠中得到证实。JAK1/2 信号途径是许多关键的炎症因子受体的下游途径，卢索替尼作为 JAK1/2 的抑制剂，可以阻断多种参与 HLH 发展的细胞因子介导的信号转导。
• L-DEP 方案治疗难治性 EBV-HLH 患者，使治疗的总体反应率提高到 85.7%，使更多的患者有机会进行异基因造血干细胞移植。

国际主流学术意见认为，若患者在治疗后 2～3 周内未表现出至少部分反应，应考虑予以挽救治疗。

维持治疗

若患者在诱导治疗的减量过程中无复发表现，并且免疫功能恢复正常，且没有已知的 HLH 相关基因缺陷，可在 8 周诱导治疗后停止针对 HLH 的治疗。

而对于中枢神经系统受累、复发性/难治性疾病、持续 NK 细胞功能障碍或已证实为家族性/遗传性疾病的患者，一般推荐行造血干细胞移植（HSCT）。此类患者进入维持治疗阶段，应尽快进行造血干细胞移植。因为其感染、疾病复发及长时间使用 VP-16 继发白血病/MDS 的风险会逐渐增加。

造血干细胞移植（HCST）

• 异基因造血干细胞移植可以成为原发性 HLH、难治性 EBV、相关性 HLH 和淋巴瘤相关 HLH 患者巩固治疗改善生存的有效手段。
• 移植时噬血未能获得缓解或持续活动，是影响移植效果的重要因素，患者在诊断HLH早期应该考虑进行 HLA 配型和寻找供者。
• 关于移植供者的选择，临床研究证实，亲缘相合或非亲缘相合移植的结果是相当的。
• 亲缘供者应该选择患者没有已知 HLH 基因缺陷的兄弟姐妹，但需进行细胞功能学检查，排除存在潜在 HLH 发病倾向的可能。

支持治疗

• 感染：紧急护理、预防肺孢子菌肺炎及真菌感染、静脉补充免疫球蛋白和预防中性粒细胞减少症。应警惕任何新出现的发热，需考虑 HLH 复发及机会性感染的可能性，并开始经验性广谱抗生素的治疗。
• 出血：有些患者由于炎症、消耗性凝血病和内在血小板缺陷，其发生自发性出血的风险很高。HLH 治疗期间的目标是将血小板计数维持在 50×10⁹/L 以上。对于急性出血患者应输注血小板、新鲜冰冻血浆、冷凝蛋白，必要时补充活化因子VII。重组人血小板生成素（rhTPO）对于维持血小板的稳定有重要作用。
• 心功能：由于炎症反应或可能的药物毒性损害，患者可能在疾病过程中出现或发展为心功能不全' target='_blank'>急性心功能不全。在治疗过程中应注意水电解质平衡，严密监测心脏功能，尽可能避免使用心脏毒性大的药物。

噬血细胞综合征根据触发因素不同，分为“原发性/遗传性”和“继发性/获得性”两大类。

噬血细胞综合征是由什么原因引起的？

• 原发性噬血细胞综合征具有明确的家族遗传和（或）基因缺陷。是一种常染色体或性染色体隐性遗传病，最新的观点根据缺陷基因的特点将原发性噬血细胞综合征分为家族性噬血细胞综合征，免疫缺陷综合征相关噬血细胞综合征和 EB 病毒驱动型噬血细胞综合征（EBV-HLH）。细胞毒功能缺陷是原发性噬血细胞综合征的本质。
• 继发性噬血细胞综合征与各种各样的潜在疾病有关，是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病。患者通常无家族病史或已知的遗传基因缺陷。

哪些人更容易患噬血细胞综合征？

• 原发性噬血细胞综合征大多在婴幼儿期发病，70%～80% 的原发性噬血细胞综合征患者在 1 岁以内发病，90% 在 2 岁以内发病，性别比约为 1 : 1。随着分子诊断技术的进步，证实原发性噬血细胞综合征也可延迟至青少年期或成人期发病。
• 继发性噬血细胞综合征可见于各年龄段。儿童以感染和风湿性疾病多见，而成人则以恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤为主要诱因。

最常见的是发热、脾大和因进行性的血细胞减少引起的一系列相应临床症状。肝功能损伤、凝血功能障碍和多变的神经系统症状也是 HLH 的主要临床表现。在继发性 HLH 还伴有与原发病相关的临床表现。

噬血细胞综合征常见哪些症状？

发热 

几乎所有的 HLH 患者均会出现发热，通常体温 ≥38.5℃，持续发热超过一周，且抗感染治疗无效，发热无法用感染或其他病因来解释，而是由于高炎症因子血症所致。当出现以下情况时，应尽快完善与 HLH 的相关检查：

• 不明原因发热。
• 血细胞减少。
• 铁蛋白显著升高或可溶性白介素 2 受体（可溶性CD25，sCD25）明显升高。
• 淋巴造血器官增大。

脾大

可见于大多数 HLH 患者，但不包括其他可能引起脾大的疾病所导致的脾大。这可能与淋巴细胞及组织细胞浸润有关。

肝炎和凝血功能障碍

大多数 HLH 患者均有肝炎表现，这可能是因为活化的巨噬细胞导致组织浸润引起肝脾大、转氨酶升高和胆红素增高，并产生大量炎性细胞因子造成组织损伤，引起肝细胞功能的损害。

中枢神经系统症状

• 超过 1/4 的患者会出现神经系统症状:昏迷、癫痫、脑膜炎、脑脊髓炎、海绵窦综合征和脑出血。
• 精神改变，包括情绪障碍、谵妄。
• 其他神经系统表现，如吉兰-巴雷综合征、马尾综合征等。
• HLH 患者可伴有脑脊液异常，如细胞增多、蛋白升高和噬血现象。
• 头颅核磁共振成像（MRI）表现各种各样，可有散在的病变、软脑膜强化、广泛水肿，以及与神经系统症状相关的影像学表现。

消化道症状

• 非特异性消化道症状包括慢性腹泻、恶心、呕吐和腹痛。
• 特异性表现有消化道出血、胰腺炎和溃疡性肠病。胰腺炎可能与高三酰甘油血症有关。

皮肤改变

• 全身斑丘疹样红斑性皮疹。
• 全身性红皮病。
• 水肿。
• 脂膜炎。
• 麻疹样红斑。
• 瘀斑。
• 紫癜。
• 有些患者可出现类似川崎病的表现，包括红斑性皮疹、结膜炎、红唇和颈部淋巴结肿大。

肺部损伤

• 表现为咳嗽或呼吸困难。
• 部分患者可出现肺功能损伤，表现为急性呼吸衰竭伴肺泡或间质浸润。
• 肺功能的恶化是一个不良预兆，提示 HLH 或感染控制不佳，死亡率极高。

• 原发性噬血细胞综合征：携带基因缺陷，感染等诱因即可导致噬血发作。高危人群尽量避免诱发因素。
• 获得性噬血细胞综合征：预防复发的关键在于原发病的控制。
• 早期诊断较重要：一旦出现发 热、肝脾肿大、肝功能异常等临床表现，应警惕噬血细胞综合征的爆发。尽快给予治疗是挽救生命的重要手段。