骨硬化病是一种罕见的疾病。常常因出现并发症而就诊，或因其他疾病行 X 线检查时意外发现。首次就诊时，医生主要进行体格检查和影像学等检查来诊断。

哪些情况需要及时就医？

• 肝脾肿大。
• 贫血。
• 牙齿发育畸形。
• 四肢疼痛。
• 体温异常。
• 面瘫。
• 视力听力下降。
• 手脚抽搐。

如出现以下情况应立即就医或拨打 120：

• 骨折。
• 失明。
• 全身散在出血点。
• 髋内翻。
• 心脏呼吸骤停。

就诊科室

• 骨科
• 血液科

医生如何诊断骨硬化病？

骨硬化病的诊断主要依靠临床表现和辅助检查，而患者的年龄、遗传方式、骨骼、神经和血液系统的异常以及是否出现肾小管酸中毒、脑钙化等症状是区分各种类型骨硬化病的重要指标。

• X 线和 CT 检查：全身大部分骨骼的密度增高。影像学主要表现为骨硬化、成型异常和骨中骨。典型表现为“骨中骨”、“夹心椎”及髂骨翼“年轮状”表现。颅骨骨板增厚，板障层消失，颅底骨及颅盖骨密度增高，内外板增厚，蝶骨、乳突致密，蝶鞍变小，是特殊的“面具骨”征；椎体上下缘密度明显增高，中间密度相对较低，呈“夹心蛋糕样”；骨盆密度增高，坐骨密度呈均匀一致性增高，髂骨翼呈“年轮样”改变；股骨密度增高，髓腔几乎消失，股骨颈干角减小。
• MRI（磁共振检查）：可见颅骨硬化、脑室扩张、扁桃体突出、眼球突出、后天性脑膨出、硬脑膜静脉窦狭窄、视神经扩张、视神经篓缩、视神经管狭窄、中耳分泌物以及特异性的颈内动脉、椎动脉狭窄和髓外造血导致的肝脾肿大。
• 双能 X 线骨密度检测：能定量测量和评估患者的骨骼矿物质密度，常被用于疾病治疗后的评估。
• 血常规：可提示有无贫血、血小板减低及粒细胞减少等表现。
• 生化检查：血钙、血磷、碱性磷酸酶一般正常，酸性磷酸酶升高，1,25(OH)₂ 维生素 D 显著升高，佝偻病患者可有低血钙的表现。
• 彩超检查：骨髓腔钙化，造血组织减少，发生髓外组织造血，出现肝、脾肿大。
• 99mTc-人血清白蛋白：被用来寻找髓外造血的位点，还可以监测治疗的有效性。
• 基因诊断。最新研究显示，尽早基因诊断对骨硬化病确诊及改善预后至关重要。

医生可能询问患者哪些问题？

• 年龄多大？症状出现的时间，起病缓急？症状出现有何诱因？
• 症状的缓解和加重方式？
• 症状从第一次到现在有没有发生发展，是逐渐加重的吗？
• 患病以来精神、食欲、睡眠、大小便、体重是否正常？
• 既往有过高血压，冠心病等基础病吗？有手术外伤史吗？有药物过敏史吗？最近吃什么药吗（比如阿司匹林，利伐沙班等）？
• 孕妇是否服用药物？是否接触毒物、放射线等有害物质？
• 平时吸烟喝酒吗？是否有规律的锻炼？饮食方面如何？
• 婚姻情况如何？是否近亲结婚？
• 家族亲属中有患过类似的病吗？

患者可能询问医生哪些问题？

• 我是怎么得上这个病？这个病能治好吗？
• 我需要做那些检查来确诊？
• 目前都有哪些治疗方法？哪种方法最适合我的病情？
• 最适合的方案费用如何，医保能报销吗？
• 能治愈吗？会复发吗？
• 有并发症或者后遗症吗?
• 治疗期间及之后我需要做什么，多久能恢复正常活动？
• 我们有再生一个健康孩子的希望吗？

良恶性骨硬化病的患者，虽然病情的严重情况不一样，但护理原则和注意事项都类似，其中改善生活方式、防止感染、纠正贫血和加强功能锻炼是主要方式。

• 皮肤清洁。应该注意患者的全身卫生条件，患儿的皮肤会有散在皮疹，大多是由皮肤不清洁所致，可以予以修剪指甲和温水浴。沐浴时需要注意动作轻柔，清洁皮肤后涂抹润肤乳，背部皮疹处可以用碘伏消毒。每天给予温水浴后并擦洗干净，换清洁衣物。
• 口腔清洁。养成刷牙习惯，保护牙齿。患者平躺时应将头放置稍高位，有利于呼吸道通畅和分泌物的排出。保证每天充足的睡眠和水分摄入。家属注意给患者温开水勤漱口，预防下颌骨骨髓炎。
• 功能锻炼。患者自身应该主动加强骨骼锻炼，锻炼应循序渐进，注意安全，动作轻柔，幅度不能太大，防止外伤性骨折。
• 加强营养。日常生活中注意加强营养及铁质的摄入，改善贫血症状，增强抵抗力，食用高蛋白，高维生素，低钙并含磷酸纤维素食物，减缓骨质的硬化进程。家属在家经常测量患者的体重及身长，了解患者的生长发育情况。
• 病情观察。注意观察患者的视力及听力，及时发现异常，有助于并发症的早期预防与治疗。

骨硬化病（osteopetrosis），也称为“大理石骨病”，是由于破骨细胞功能异常导致骨吸收异常，而骨形成正常，骨质不断沉积，骨头变得又脆又硬，容易发生骨折、贫血、感染等并发症的先天性疾病。

• 骨硬化病，也称为“大理石骨病”，是一组异质性、遗传性疾病，以破骨细胞活性异常、骨吸收缺陷及骨硬化为特征。
• 该病有家族倾向，每 10 万至 50 万人中就有一人患婴儿型骨硬化病，成人型骨硬化病每 20 万人中就有一人发病。男女发病率无明显区别。骨硬化病的发病率呈上升趋势。
• 该病发病机制可能是破骨细胞的数量或者结构异常导致骨吸收障碍，而这很可能与遗传基因的突变。
• 根据遗传方式分为常染色体隐性遗传骨硬化病（幼儿型）、常染色体显性遗传骨硬化病（成人型）以及 X 染色体遗传骨硬化病。
• 骨硬化病的临床特点具有广泛特异性，部分患者无症状或症状较轻，仅能通过骨骼影像学检查发现；而有些患者可表现致命性临床特征，如贫血、全血细胞减少、脓毒血症、继发性肝脾肿大等。
• 该病的诊断主要依靠临床表现，但很大程度依赖Ｘ线检查，而患者的年龄、遗传方式、骨骼、神经和血液系统的异常以及是否出现肾小管酸中毒、脑钙化等是区分各种类型骨硬化病的重要指标。
• 目前骨硬化病尚无特效的治疗方法，治疗的关键在对症处理和并发症的管理。
• 该病目前没有很好的预防方法，最好是新婚夫妇进行婚前检查，努力做到优生优育。
• 在日常生活中，应该注意患者的护理。可以给患者进行合理高蛋白，高纤维素低钙饮食。病人每天还需要进行主动的功能锻炼，比如说每天下地走走，但注意不要过度劳累。

骨硬化病的治疗主要取决于每个人的特定症状和严重程度。因此，必须根据个人情况评估治疗方案。对良性患者，一般给予对症治疗，如控制感染，输血，加强护理，防止外伤性骨折，给予低钙并含磷酸纤维素食物，可延缓骨硬化过程。对恶性患者，目前认为最有效途径是骨髓移植。

药物治疗

• 维生素 D（骨化三醇）：能够刺激休眠的破骨细胞，刺激骨的吸收。
• γ-干扰素：它可以改善白细胞功能从而减少感染，还能减少骨量增加骨的体积；有长期的益处。
• 促红细胞生成素：患者出现贫血时可用此药。
• 激素：可用于缓解患者贫血和刺激骨吸收。

手术治疗

对于年龄较小的患者，由于骨折，有时需要进行手术。成人骨硬化病通常不需要治疗，但疾病的并发症可能需要进行干预，例如椎体异常压迫脊髓等。

出于美观或功能原因（例如多发性骨折，畸形和功能丧失）或严重的退行性关节病，没有手术禁忌症的最好能进行手术干预。有面神经、视神经压迫症状可以进行神经减压术。

骨髓移植

临床实验正在研究骨髓移植对骨硬化的治疗效果，虽然取得一定的疗效，但无确切证据证明是否可以治愈疾病。骨髓移植术常用于恶性疾病的治疗，但是并不是对所有类型的骨硬化病患者均有效。仅对 TCIRGI、SNX10 基因异常者推荐进行造血干细胞移植治疗。

另外，年龄越大，骨骼塑形异常和神经受压症状越严重，移植效果越差。移植后生长发育迟缓及视力损害一般不能改善，绝大多数患者仅仅只能改善症状及提高 5 年内生存率，无法逆转其并发症导致的死亡。

其他

目前有实验研究，让患者口服氯化铵诱发全身性酸中毒以促进骨的吸收，也有人尝试低钙饮食或激素疗法，但疗效尚不肯定。

疾病发展和转归

骨硬化病患者的长期前景取决于每个人的亚型和病情的严重程度。严重的婴儿型骨硬化病预期寿命常缩短，未经治疗者在一岁之内死亡率达百分之七八十，大多因严重贫血感染死亡，基本活不过童年。有研究发现骨髓移植治愈了一些早发性疾病的婴儿，但是移植后的长期预后尚不清楚。成人的预期寿命正常。

骨硬化病是一种少见的遗传代谢性骨病，其发生原因一般认为主要与破骨细胞数目和功能结构异常有关，骨、软骨吸收障碍，成骨正常，从而使骨质持续堆积，引起疾病。

骨硬化病是什么原因引起的？

骨硬化病的病因主要与破骨细胞数量减少和功能障碍有关，有学者指出破骨细胞的功能异常与遗传、免疫均相关。破骨细胞是负责骨吸收的主要细胞，由骨髓中的造血干细胞分化而来。骨的正常吸收还需要两个必备条件，即酸性环境和溶酶体酶，两者分别对骨内的无机和有机成分进行溶解。如果骨组织在生长过程中的正常吸收与重建过程被破坏，骨结构和形态会出现异常，骨质会变得硬而脆。越来越多的研究人员发现与骨硬化病发生相关的基因。

• 目前已知可引起骨硬化病的相关基因有 CAII、CIC-7、TCIRGI、ATPase a 亚基、OSTM1、PLEKHM1、SNX10、Kindlin-3、CalDAG-GEEI、LRP5 及 NEMO 等。骨硬化病相关基因存在基因位点异质性，给致病基因的定位克隆带来一定的困难。
• 骨硬化病中多种细胞因子表达改变，推测其发病可能与免疫应答有关。Tondravi 等发现 PU.1-小鼠可出现严重的骨硬化，病理发现其骨中缺乏破骨细胞，行骨髓移植后，骨硬化消失。Grigoriadis 等发现缺失 c-Fos 的小鼠体内缺乏破骨细胞而发生骨硬化病，其骨髓细胞在体外不能分化为破骨细胞。此外，M-CSF、组织蛋白酶 K、mitf、DAP12、Lrrk1 等异常也可导致骨硬化病的发生。
• 有学者指出骨硬化病可能与胃肠道对钙的吸收、骨髓稳态、胰岛素及脂肪的代谢有关，但其中的关系仍尚不明确。

骨硬化病遗传方式多样，临床表现复杂。常染色体显性遗传患者多数为轻型，常染色体隐性遗传患者多为恶性。轻型骨硬化病可无明显症状，但恶性骨硬化病会导致骨折，骨痛甚至出现贫血、耳聋等相应症状。

骨硬化病有哪些症状？

• 发育迟缓，营养不良，智力低下，畸形和骨折的可能性增加。
• 佝偻病。
• 髓外造血。患者因骨质扩张导致骨髓腔狭窄和髓外造血，有贫血、反复感染和肝脾肿大的症状。
• 颅神经压迫。由于骨质增生过快、过多，可对神经造成压迫，导致患者出现失明、面瘫和耳聋等。
• 皮质骨形态异常。由于骨质的沉积，骨表面会变得不光滑，粗糙甚至变形。
• 椎体异常。椎骨是构成人体脊柱的骨头，椎体异常可能会造成腰椎间盘突出，脊柱侧弯，压迫脊髓出现腰腿痛等症状。
• 肋骨异常。可有鸡胸，胸廓畸形。
• 骨痛。
• 颅缝早闭。几个月大的小孩，正常的颅骨是软的，颅缝未闭合，颅骨能够向各个方向生长；而骨硬化病患儿的骨质较硬，造成颅缝早闭，会导致譬如小头畸形，方颅等各种头颅畸形。影响脑脊液回流还会造成脑积水。
• 低钙血症。血清中的钙是骨形成的重要成分，骨硬化患者旧骨不被破坏，新骨又不断生成，血清钙的来源不足，消耗增加，容易导致低钙血症，会出现肌肉痉挛甚至心脏骤停危及生命。

现在认为骨硬化病很可能是一种由于基因缺陷导致的遗传性疾病，所以目前没有很好的预防办法。青年男女应积极进行婚前咨询和基因筛查，对骨硬化病家族的优生优育有一定作用。早期发现、早期诊断、早期治疗是防止本病进一步损害的关键。