由于本病在婴儿期往往表现为反复感染及血液学异常的临床表现，因此，常被家长认为是小儿免疫系统未完善所致，从而耽误了最佳诊治时机，有些患者甚至被误诊长达数年。因此，及时就医就显得尤为重要。

哪些情况需要及时就医？

• 反复呼吸道感染；
• 长期慢性腹泻；
• 小儿生长发育迟缓；
• 不明原因的贫血；
• 面色发黄、巩膜黄染、食欲不振等。

建议就诊科室

• 小儿呼吸科
• 小儿血液科
• 肿瘤科
• 感染科

医生如何诊断？

依据幼年时反复感染、血液系统异常和慢性腹泻等临床表现，实验室检查示血清 IgG 和 IgA 浓度降低，血清 IgM 浓度正常或升高，中性粒细胞减少，医生通常可以明确诊断。医生还会关注具有一个或多个 X-连锁高免疫球蛋白 M 血症表型或诊断的母系相关男性的家族史^[1][2]。

• 基因诊断：CD40LG 基因缺失可确诊本病。
• 流式细胞术：体外刺激后，大多数 CD4⁺ T 细胞中 CD40L 蛋白的表达增加，而患有在 X-连锁高免疫球蛋白 M 血症患者 CD4⁺ T 细胞中未显示 CD40L 蛋白的表达增加。
• 免疫球蛋白定量：定量显示血清 IgG 降低，血清 IgM 浓度高于正常年龄两个或两个以上标准差。
• 淋巴细胞亚群测定：CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞亚群的数量和分布正常。值得一提的是，淋巴细胞亚群可以因人而异，并且随时间推移在特定人群中的总结果不同。
• 血常规：可提示中性粒细胞减少，红细胞及血红蛋白降低，血小板减少等血液系统异常的表现。
• 粪便常规及粪便培养：基于聚合酶链式反应（PCR）的粪便 DNA 扩增提高了隐孢子虫的检出率。

医生可能询问患者哪些问题？

• 患儿在婴幼儿期有无反复呼吸道感染史？
• 有没有慢性腹泻的病史？
• 有无生长发育迟缓？
• 父母及其家族中是否有该病患者？

可以咨询医生哪些问题？

• 目前能不能确诊？还需要做哪些检查？
• 本病是否遗传？
• 能不能治愈？会不会留有后遗症？
• 治疗费用大概是多少？

日常生活中应预防机会性感染，减少感染途径。具体日常注意事项如下^[9]：

• 所有饮用水均通过专业配置的过滤器进行煮沸或过滤。
• 避免幼儿在游泳池、池塘和湖泊游泳：年龄＞5 岁者可在泳池游泳。
• 避免接触农场动物（尤其是羔羊和小牛）。
• 尽量减少与小猫和小狗的接触。
• 调查所有腹泻发作的原因。

小儿 X-连锁高免疫球蛋白 M 血症，是一种异常的 T 细胞和 B 细胞功能障碍综合征，其特征在于血清 IgG 和 IgA 浓度降低，血清 IgM 浓度正常或升高，以及免疫球蛋白类转换重组缺陷^[1]。

• 小儿 X-连锁高免疫球蛋白 M 血症的患病率为 2∶1,000,000，男性为主。本病在欧洲、非洲和亚洲家庭中均有发生，因此，没有证据表明该病存在种族或民族差异^[1]。
• 本病是已知的与 CD40 配体（CD40LG）基因突变相关的唯一疾病^[2]。
• 以反复呼吸道感染、慢性腹泻、营养不良、血液系统异常及神经系统受损等为主要临床表现，常见并发症有肝病、肝癌、胃肠肿瘤、淋巴瘤等^[3][4][5][6]。
• 目前，可用于本病的唯一治愈性手段是同种异体造血干细胞移植（HCT），而静脉注射免疫球蛋白及抗生素，可以预防和治疗早期感染^[7]。
• 婴儿期获得性肺孢子虫肺炎、肝脏疾病、青春期或青年期的肝脏和胃肠道肿瘤，是导致本病死亡的主要原因^[1]。
• 本病以 X 连锁方式遗传，致病变异体的女性是携带者，每次怀孕有 50％ 的机会将致病基因传递给孩子，而男性将致病基因传递给所有女儿。如果家族中已发现本病，可以对有风险的女性亲属进行检测，也可以对妊娠女性进行产前筛查^[2]。

目前，本病唯一的治愈性手段就是同种异体干细胞移植，而预防机会性感染可大大提高患者的生存率；早期诊断和治疗能提高患儿生存率及生存质量^[7]。

药物治疗

• 抗生素预防：预防继发于肺孢子虫肺炎，是因为患有本病的婴儿在出生后头两年内，发生机会性感染的风险很高。典型预防措施是复方新诺明口服或喷他脒静脉或吸入治疗^[7]。医生会定期监测 CD40 缺陷患者的肝酶和嗜酸性粒细胞计数。
• 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：当孩子年龄为 6 个月时，应考虑静脉注射免疫球蛋白替代治疗，因为患有本病的个体不能自然产生针对包囊细菌的抗体，并且有可能从这些生物体中产生压倒性感染。且静脉注射免疫球蛋白替代疗法可能减少甚至使 IgM 水平正常化，特别是在生命早期开始治疗。静脉注射免疫球蛋白是高度纯化的血液衍生物（许多特异性抗微生物抗体的组合），400~600 mg/kg，通常每 3~4 周静脉注射一次，皮下注射通常每周一次^[7]。
• 重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF）：用于慢性中性粒细胞减少症。

移植治疗

目前，可用于本病的唯一治愈性手段是同种异体造血干细胞移植（HCT），理想的治疗时机是在发生危及生命的并发症和器官损伤前。目前，本病接受同种异体 HCT 的长期存活率为 70%~75%^[8]。

疾病发展和转归

未进行成功异体基因骨髓移植的男性患儿，中位生存期不到 25 年^[7]。婴儿期肺孢子虫肺炎、肝脏疾病以及青春期或青年期的肝脏和胃肠道癌，是导致死亡的主要原因。

小儿 X-连锁高免疫球蛋白 M 血症是由 CD40 配体（CD40LG）基因突变引起的罕见的原发性免疫缺陷疾病，其特征在于血清 IgM 正常或升高，IgG 和 IgA 水平降低，以及 T 细胞功能缺陷^[1][2]。

小儿 X-连锁高免疫球蛋白 M 血症的常见原因有哪些？

1991 年，专家使用单克隆技术首次发现，X-连锁高免疫球蛋白 M 血症是由于 CD40LG 基因突变改变了 CD40LG 蛋白的晶体结构，T 细胞不能表达 CD40LG，从而不能与 CD40 分子结合，导致 T 细胞依赖抗原的再次免疫应答障碍，继而引起罕见且严重的原发性免疫缺陷病。

哪些人容易患小儿 X-连锁高免疫球蛋白 M 血症？

出生于先前就有人患有本病的家庭的患者，平均诊断年龄显然更早。然而，只有 1/3 的患者出生在先前就有人患有本病的家庭，这是因为往往只有存在明显家族病史，才会较容易被诊断出来。临床症状发展研究证明，超过一半的患者在 1 岁时即可出现免疫缺陷症状^[6]。

小儿 X-连锁高免疫球蛋白 M 血症通常在婴儿期就出现反复呼吸道感染、机会性感染以及复发或持续性腹泻。中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血症也在本病中很常见。自身免疫性疾病或炎性疾病，如硬化性胆管炎也时有发生。显著的神经系统并发症通常是中枢神经系统感染的结果。

小儿 X-连锁高免疫球蛋白 M 血症的常见症状有哪些？

常见症状包括：

• 感染：本病在婴儿期就可出现反复呼吸道感染，以肺炎最常见（见于 81% 的患者），上呼吸道感染主要包括鼻窦炎（43%）和复发性中耳炎（43%），其他感染的表现有反复或持续性腹泻、中枢神经系统感染、败血症、蜂窝组织炎、肝炎和骨髓炎等。侵袭性真菌感染（主要是念珠菌、隐球菌和组织胞浆菌）在受影响的个体中风险增加^[1]。由肺孢子虫（PCP）和隐孢子虫（CP）引起的机会性感染在男性患儿中也较常见^[5]。肺孢子虫肺炎是 40% 以上婴儿 X-连锁高免疫球蛋白 M 血症的第一临床症状，占小儿 X-连锁高免疫球蛋白 M 血症死亡率的 10%~15%^[1]。
• 中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症：在大多数 X-连锁高免疫球蛋白 M 血症的男性患儿中，中性粒细胞减少症较常见，较少发生贫血或血小板减少症^[4]。

小儿 X-连锁高免疫球蛋白 M 血症可能引起哪些并发症？

胃肠道肿瘤、肝脏疾病（包括原发性肝硬化和癌症）是青少年和青年 X-连锁高免疫球蛋白 M 血症患者常见的威胁生命的并发症^[1]。

常见并发症包括^[3][4][5][6]：

• 慢性腹泻：大约 1/3 的男性患者有慢性腹泻。微小隐孢子虫或其他微生物感染可导致反复或长期腹泻，但至少 50% 的反复或长期腹泻无法检测到任何感染致病菌。
• 神经系统受累：约 10%~15% 患有 X-连锁高免疫球蛋白 M 血症的男性出现了显著的神经系统并发症，通常是中枢神经系统感染的结果。
• 肝病和肝/胃肠癌：在肝病中，肝炎和硬化性胆管炎最常见。
• 神经内分泌癌。
• 淋巴瘤：特别是淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤。
• 自身免疫性视网膜病变。
• 皮肤肉芽肿。

本病主要是预防各种机会性感染，尽可能减少感染的风险。具体预防方法如下^[9]：

• 预防肺孢子虫继发肺炎。
• 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）至 6 个月，以防止包囊细菌的压倒性感染。
• 在隐孢子虫的地区仅饮用纯净水。
• 7 岁后每年进行肺功能检查和内窥镜评估。
• 通过流式细胞术和 CD40L 分子遗传学检测，评估新生儿期处于高度风险的男婴，如果已知家族中有致病人群，则可通过早期诊断和治疗降低发病率和死亡率。