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慢性髓性白血病

慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤,绝大多数患者缓慢起病,早期常无症状,临床逐步出现乏力、食欲不振、腹部胀满、盗汗和体重降低,偶因体检发现白细胞计数增高或左上腹包块而作进一步检查。Ph染色体或bcr/abl融合基应为诊断必备条件。
血液

就医

检查

1.慢性期实验室检查

(1)血象 白细胞数常>50×109/L,有时可达500×109/L以上。约1/3患者血红蛋白<110g/L,贫血多为正常细胞正色素性。血小板往往增多,有时高达1000×109/L,少数病人可正常减少。血涂片检查中可见不同成熟阶段的粒细胞,以中、晚幼粒细胞阶段居多。原粒细胞<10%,嗜酸性及嗜碱性粒细胞增多,有少量有核红细胞出现。

(2)骨髓象 增生极度活跃或明显活跃,以粒系为著,粒与红之比可增至10:1~20:1,粒系各阶段均增加,以中、晚幼粒细胞增加为主。嗜酸性与嗜碱性粒细胞比例明显高于正常,巨核细胞及血小板亦增多。

(3)中性粒胞碱性磷酸酶(NAP) 染色积分减低或接近于零。治疗有效时NAP活性可以恢复,疾病复发时又下降。

(4)细胞遗传学及分子生物学检查 按照WHO定义,所有CML患者必须出现Ph染色体或者BCR-ABL融合基因,显带分析为t(9;22)(q34;11)。9号染色体长臂C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区(BCR)形成BCR-ABL融合基因。其编码的蛋白主要为P210,P210具有酪氨酸激酶活性,导致CML发生。Ph可见于粒、红、单核、巨核及淋巴细胞中。若具有CML临床表现,而Ph染色体或BCR-ABL融合基因阴性,则应该排除CML诊断。

(5)血清生化测定 血清尿酸、乳酸脱氢酶往往增高。

2.加速期实验室检查

符合下列任何一项:①外周血(PB)或骨髓(BM)中原始细胞10%~19%;②外周血嗜碱细胞≥20%;③与治疗无关的持续血小板减少(<100×109/L)或增高(>1000×109/L);④克隆演变;⑤进行性脾脏增大或白细胞计数增高。

3.急变期实验室检查

符合下列任何一项:①外周血(PB)或骨髓(BM)中原始细胞≥20%;②骨髓活检原始细胞聚集;③髓外原始细胞浸润。

诊断

典型的临床表现,有Ph染色体或有bcr/abl融合基因阳性即可确定诊断。

鉴别诊断

1.类白血病反应

一般并发于严重感染、恶性肿瘤、创伤等疾病。血白细胞反应性增高,外周血可见幼稚细胞,但随原发病的治疗而消失。中性粒细胞碱性磷酸酶活性呈强阳性。Ph染色体及BCR/ABL融合基因均阴性。

2.其他骨髓增殖性疾患

红细胞增多症' target='_blank'>真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化等,此类疾病可有脾大及与CML类似的血象和骨髓象,但Ph染色体及BCR/ABL融合基因均阴性。

3.Ph染色体阳性的其他白血病

2%的急性髓系白血病、20%成人ALL中也可出现Ph染色体,应注意鉴别。

4.其他原因引起的脾大

血吸虫病肝病、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大,但同时有原发病症状,血象及骨髓象无CML特点,Ph染色体及BCR/ABL融合基因均阴性。

慢性髓性白血病介绍

慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤,绝大多数患者缓慢起病,早期常无症状,临床逐步出现乏力、食欲不振、腹部胀满、盗汗和体重降低,偶因体检发现白细胞计数增高或左上腹包块而作进一步检查。Ph染色体或bcr/abl融合基应为诊断必备条件。

美国慢性髓性白血病治疗

异基因移植可以治愈CML,但是存在移植相关死亡和移植物抗宿主病的危险,而且可以导致不孕不育。随着对酪氨酸激酶抑制剂研究的进展和新一代药物的开发,药物保守治疗可以使绝大多数患者长期无病生存,少数长期稳定的患者,甚至在停止药物治疗后,也可以长期无病生存。

1.CML慢性期患者的初始治疗

(1)酪氨酸激酶抑制剂治疗 伊马替尼是第一代高度特异的酪氨酸激酶抑制剂(TKI),直接针对致病基因产物—BCR-ABL融合蛋白。其作用机制为通过取代BCR-ABL融合蛋白结构中的ATP,阻断ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化,抑制Ph阳性细胞增殖。

主要副作用为血液学毒性,疾病晚期更为严重;常见非血液学毒性包括水肿、恶心、腹泻、皮疹、骨关节痛、肌痉挛和肝酶异常等,多数患者均可耐受或可控制。

需要密切监测药物治疗后血液学和遗传学缓解情况,以便随时调整治疗强度。尤其是遗传学缓解情况,目前要求每3个月复查1次,共2年,然后每6个月1次,共3年。以往检查方法包括骨髓染色体、FISH、定量PCR等,目前推荐外周血BCR-ABL融合基因定量。

理论上,伊马替尼为白血病基因产物的抑制剂,不能根除致病基因。因此,即使患者获得分子学缓解也需终生服药,停药会导致疾病复发。近年的研究发现,长期治疗获得深度分子学缓解的少数低危患者,在有经验的医疗中心密切监测下,有可能停止药物治疗。①慢性期患者TKI一线治疗 慢性期患者首选治疗为酪氨酸激酶抑制剂(TKI),每天一次。治疗期间应定期监测血液学、细胞遗传学及分子反应,随时调整治疗方案。②慢性期患者TKI二线治疗 慢性期患者TKI二线治疗适应证:伊马替尼不耐受者可选择达沙替尼或者尼洛替尼;伊马替尼疗效欠佳者,伊马替尼加量或者选择达沙替尼或者尼洛替尼;伊马替尼治疗失败者,选择达沙替尼或者尼洛替尼。

(2)其他治疗 达沙替尼或者尼洛替尼治疗失败者,检测出T315I突变者,进展至AP/BP期者,均可进行异基因造血干细胞移植。对于经济条件不允许进行以上治疗的患者,干扰素、羟基脲或高三尖杉酯碱等药物治疗可以获得病情好转,但是最终无法避免疾病恶化。

2.CML进展期治疗

(1)加速期治疗 ①既往未使用TKI者 既往未使用TKI者,可首先给予伊马替尼或尼洛替尼,病情回复至慢性期时,可继续应用TKI治疗,如果患者有合适的造血干细胞供者来源,可考虑行allo-HSCT。必要时进行BCR/ABL激酶域突变检测,发现T315I突变或二代TKI不敏感的突变者,应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。②伊马替尼治疗过程中病情进展者 对于伊马替尼治疗过程中病情进展者,应根据BCR-ABL突变分析,换用二代TKI,如达沙替尼140mg,1次/日,或尼洛替尼400mg,2次/日,如果患者有合适的造血干细胞供者来源,可考虑行allo-HSCT。有条件者可同时进行BCR/ABL激酶域突变检测,发现T315I突变或二代TKI不敏感的突变者应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。

(2)急变期治疗 ①既往未使用TKI者 对于既往未使用TKI者,首先给予伊马替尼或达沙替尼,以期使其能够回复至慢性期,顺利回复至慢性期者,应尽早行allo-HSCT。有条件者可进行临床研究。②伊马替尼治疗过程中急变者 对于伊马替尼治疗过程中急变者,首先进行骨髓形态检查、流式细胞学检查、细胞化学检查(过氧化物酶,TdT等)、细胞遗传学检查等评估。确定为急淋变或急髓变。根据BCR-ABL突变分析,换用二代TKI,如达沙替尼或尼洛替尼和/或联合不同化疗。缓解后即行allo-HSCT或新药试验治疗。

3.异基因干细胞移植

(1)适应证 可参照如下原则进行allo-HSCT患者的筛选:①新诊断的CML儿童和青年患者;②慢性期患者,如果Sokal评分高危而移植EBMT风险积分≤2,且有HLA相合供者,可以选择一线allo-HSCT治疗;③对于一代或二代TKI治疗失败的各期患者可根据患者的年龄和意愿考虑行allo-HSCT;④在TKI治疗中任何时间出现T315I突变的患者,首选allo-HSCT;⑤加速期或急变期的患者。

上述原则中,第1和第2组患者均不是移植的绝对适应人群,需要结合长期服药和异体移植的各自利弊综合考虑,理论上,药物治疗在疗效和安全性上具有一定优势。

移植前建议给予TKI治疗至少至完全血液学缓解,且在移植前TKI停药至少2周,不能接受TKI者亦需用羟基脲/三尖杉酯碱类/其他化疗,待完全血液学缓解后接受allo-HSCT。

(2)供者及移植方案的选择 HLA相合同胞仍是CML患者移植首选的最佳供者,但随着HLA配型精确度的提高,无关供者移植的移植物抗宿主病(GVHD)发生率显著下降,移植后患者长期生存率与同胞供者移植趋于一致,国内研究也支持该结论。因此,如果CML患者有强烈的移植适应证,即使没有同胞供者时,也可考虑选择HLA相合的无关供者。

(3)allo-HSCT后监测 allo-HSCT后监测包括:血液学检查、骨髓细胞遗传学核型分析或者FISH,外周血BCR-ABL融合基因定量监测尤为重要。

预后

许多因素影响着CML的慢性期及生存期,如年龄、白细胞计数、嗜碱粒细胞计数、肝脾大小、贫血程度、血小板计数等因素与预后密切相关。

导致慢性髓性白血病的因素

1.离子辐射使CML发生率增高,强直性脊椎炎患者和宫颈癌患者放疗后CML发病率明显增高。

2.长期接触苯的患者可导致CML发生,提示某些化学物质亦与CML发关。

3.CML患者HLA抗原CW3和CW4频率增高,表明其可能是CML的易感基因。

4.CML家族性聚集非常罕见,表明CML是一种获得性白血病

慢性髓性白血病症状

临床表现

多数CML患者初期常见的症状包括:贫血、脾区不适、出血及乏力、体重减轻和低热等表现,可持续3~4年。部分患者无症状,多因体检或其他疾病就诊发现白细胞数、血小板数增高或脾脏肿大而诊断。少数病人有痛风性小关节疼痛。此外,还有视力障碍、神经系统病变以及阴茎异常勃起等。慢性期患者不易感染,发热少见。当疾病进展时,患者开始出现发热、骨痛、脾大等现象,白细胞计数持续上升,骨髓或外周血中原始细胞增多等表现。临床上可分为慢性期和加速期、急变期。